Проблемы эффективного и безопасного применения ингибиторов АПФ | Терапия

JA slide show
 
Вы сейчас здесь: Главная arrow Статьи arrow Терапия arrow Проблемы эффективного и безопасного применения ингибиторов АПФ

Проблемы эффективного и безопасного применения ингибиторов АПФ

ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора
 
Гипертония и гипертензия – это синонимы, обозначающие одно и то же заболевание, проявляющееся стойким повышением артериального давления (АД). Различают первичную и вторичную гипертонию. Первичная (эссенциальная) гипертония проявляется только при гипертонической болезни (ГБ). Вторичная артериальная или симптоматическая гипертензия встречается у 5% пациентов с повышенным АД. Она не связана с ГБ, а является следствием иных заболеваний, например почечной патологии, нарушения функции щитовидной железы, повышенной продукции адреналина при феохромоцитоме и др. Стойкое повышение АД может развиваться на фоне длительной терапии некоторыми лекарствами. 
В некоторых ситуациях эпизоды повышения АД начинают повторяться достаточно часто и восприниматься организмом как норма, причем на поддержание этой «нормы» идут немалые силы. В работу включаются гуморальные механизмы, которые влияют на организм посредством гормонов и некоторых других активных веществ, поступающих в кровь из органов и тканей. При такой регуляции гипертония становится все более устойчивым состоянием - и в конце концов гипертоническая болезнь переходит в хроническую форму. Изменяются ее симптомы: если в начальном периоде ГБ проявляется нестабильным повышением АД, периодическими головными болями, сердцебиениями, иногда болями в области сердца и ощущением тяжести в затылке, то на более позднем этапе, когда повышение АД становится все более стойким, появляются головокружение, чувство онемения в пальцах рук и ног, приливы крови к голове, «мушки» перед глазами, плохой сон, быстрая утомляемость. На фоне хронической ГБ имеют место случаи резкого и быстрого подъема АД, часто до значительно высоких величин (200-250 мм рт.ст.). Такое состояние квалифицируется как гипертонический криз, на фоне которого развиваются головные боли, слабость, головокружение, боли за грудиной, нарушение работы сердца. Гипертонический криз часто становится причиной инфаркта миокарда или инсульта.

Система внутреннего контроля АД

В организме человека внутренний контроль АД осуществляет система ренин-ангиотензин-альдостерона (РААС). Ренин образуется в корковом слое почек под влиянием симпатической иннервации, а также при снижении почечного кровотока или изменении концентрации ионов натрия в дистальных канальцах почек. Ренин взаимодействует с ангиотензиногеном, в результате чего образуется неактивный ангиотензин-I (АТ-I), который активируется под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), переходя в ангиотензин II (АТ-II). Для АТ-II в организме имеются специфические рецепторы, при воздействии на которые опосредуются его эффекты. Физиологическая роль этого гормона сводится к тому, что он оказывает сильное сосудосуживающее действие; вместе с тем он является ростовым фактором кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, увеличивает секрецию вазопрессина, адренокортикотропного гормона и пролактина. АТ-II стимулирует выброс альдостерона мозговым слоем надпочечников. Альдостерон является минералокортикоидным гормоном и задерживает в организме ионы натрия и воды, в то же время способствуя выведению из организма ионов калия. Накопление ионов натрия и воды является причиной повышения объема циркулирующей крови (ОЦК), а следовательно, и повышения АД. Таким образом, с участием АПФ стимулируется синтез АТ-II и альдостерона, способствующих повышению ОЦК и АД. Кроме того, АПФ обеспечивает увеличение АД и за счет того, что стимулирует деградацию брадикинина, устраняя его гипотензивную активность. Можно сказать, что АПФ выполняет ключевую функцию в стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а сама РААС является мощной системой, контролирующей кровяное давление.

Принципы лекарственной коррекции АД

Существуют 4 группы лекарственных средств, в большей или меньшей степени контролирующих активность РААС:
  • бета-блокаторы, которые за счет блокады β1-адренорецепторов снижают синтез и выделение ренина юкстагломерулярным аппаратом почек и косвенно подавляют продукцию ангиотензина (АТ);
  • ингибиторы АПФ, снижающие образование АТ-II из неактивного АТ-I, а также блокирующие метаболизм брадикинина и способствующие его накоплению;
  • блокаторы рецепторов ангиотензина, препятствующие взаимодействию АТ-II с тканями-мишенями,
  • блокаторы альдостероновых рецепторов, препятствующие взаимодействию альдостерона с тканями-мишенями.

Наиболее широкое клиническое использование в настоящее время приобрели ингибиторы АПФ. Эта группа представлена следующими ЛС:
  • беназеприл (Лотензин);
  • зофеноприл (Зокардис, Зофеноприл);
  • каптоприл (Капотен и др. синонимы);
  • лизиноприл (Диротон, ирумед и др.);
  • моэксиприл (моэкс);
  • периндоприл (Престариум и др.);
  • рамиприл (Тритаце и др.);
  • Спираприл (Квадроприл);
  • трандолаприл (Гоптен);
  • фозиноприл (Моноприл и др.);
  • хинаприл (Аккупро);
  • цилазаприл (Инхибейс);
  • эналаприл (Ренитек, Энап, Эднит и др.);
  • эналаприлат (Энап-Р).

Перечисленные препараты, блокируя фермент, превращающий АТ-I в АТ-II, способствуют истощению уровня АТ-II в крови, в результате чего снижается активность прессорной системы, понижается ОЦК и, наоборот, стимулируется эндогенная релаксирующая система за счет накопления брадикинина. На фоне ингибиторов АПФ подавляется продукция альдостерона, что приводит к снижению уровня натрия, но в то же время и к возрастанию концентрации ионов калия в крови (гиперкалиемия).

Таким образом, подавляя ренин-ангиотензин-альдостероновую и активируя брадикининовую системы, ингибиторы АПФ проявляют свое основное фармакологическое действие, выражающееся в снижении повышенного АД.

Основные побочные эффекты и пути их предотвращении

Разумеется, что, говоря о лечебном действии ингибиторов АПФ, нужно всегда держать в уме и некоторые нежелательные побочные эффекты препаратов этой группы. Являясь следствием их основного механизма действия, данные эффекты имеют место в той или иной степени у всех пациентов. Среди этих нарушений выделяются, прежде всего, сбои электролитного баланса, проявляющиеся развитием гиперкалиемии из-за снижения продукции альдостерона. Этот факт следует учитывать при длительном использовании ингибиторов АПФ, особенно когда препараты назначаются длительно в высоких дозах. Во время терапии этими ЛС надо соблюдать диету, по возможности снизив употребление продуктов, богатых калием. С другой стороны, современная тактика лечения артериальной гипертензии предусматривает использование не только ингибиторов АПФ, но и параллельное назначение диуретиков. И вот здесь с учетом того, что ингибиторы АПФ подавляют выведение калия, следует правильно подходить к выбору мочегонных ЛС. Очевидно, что нежелательно применять препараты, снижающие выведение калия и способные вызывать гиперкалиемию. К таким средствам относятся антагонисты альдостерона – спиронолактон и канреонат натрия, а также калийсберегающие диуретики – триамтерен и амилорид. Напротив, мочегонные средства, способные выводить не только натрий, но и калий из организма, т.е. способные вызывать гипокалиемию, являются наиболее подходящими диуретиками для пациентов, принимающих в качестве антигипертензивных средств ингибиторы АПФ. В ряду таких ЛС используются петлевые диуретики (фуросемид и этакриновая кислота) или тиазидовые и тиазидоподобные диуретики (хлоротиазид, индапамид, хлорталидон, циклопентиазид). На этом основано производство комбинированных лекарственных препаратов, содержащих ингибитор АПФ и тиазидовый диуретик (лизиноприл + гидрохлоротиазид, рамиприл + гидрохлоротиазид). Естественно, что на фоне терапии ингибиторами АПФ не следует применять препараты калия (например, Панангин, Аспаркам), а также циклоспорин, повышающий риск развития гиперкалиемии. С осторожностью следует использовать ингибиторы АПФ лицам, находящимся на бессолевой диете или при ограничении приема соли, т.к. в этом случае есть опасность развития гипонатриемии. Снижение концентрации натрия в крови на фоне терапии этими ЛС может привести к резкому повышению уровня лития в крови при использовании нормотимиков из группы соединений лития, что является причиной возникновения их побочных и токсических эффектов.

Иные нежелательные реакции

Другой побочный эффект, который является следствием основного механизма действия ингибиторов АПФ, - возникновение сухого кашля и/или першения в горле. Свою роль здесь играет накопление брадикинина, который в концентрациях, превышающих стандартные, вызывает указанное расстройство.

Также ингибиторы АПФ способны провоцировать нарушение функции почек, повышать уровень креатинина и мочевины в крови. Поэтому их следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью и следить за функцией почек в процессе лечения. Риск нарушения почечной функции значительно возрастает при комбинированном использовании с ненаркотическими анальгетиками или НПВП. Это объясняется способностью анальгетиков ингибировать синтез почечных простагландинов, которые в норме контролируют функцию почек. В результате снижается почечный кровоток, мочеобразовательная и мочевыделительная функция почек, объем выводимой из организма жидкости снижается, а объем циркулирующей крови (ОЦК), напротив, возрастает, что приводит к повышению АД. Таким образом, ненаркотические анальгетики и НПВП снижают гипотензивное действие ингибиторов АПФ и повышают опасность развития нарушений функции почек.

К сожалению, ингибиторы АПФ способны оказывать негативное воздействие и на органы кроветворения, провоцируя лейкопению (вплоть до агранулоцитоза) и анемию. Поэтому в первые полгода применения ингибиторов АПФ картину крови следует контролировать ежемесячно. При сочетании этих препаратов с какими-либо иными ЛС, способными также изменять картину крови, эти осложнения могут усугубляться. Аллопуринол, например, резко повышает риск развития лейкопении и агранулоцитоза (даже со смертельным исходом). Аналогичным действием обладают цитостатические средства, иммунодепрессанты, прокаинамид и др.

Ингибиторы АПФ оказывают центральное действие, которое проявляется развитием головной боли, головокружения, бессонницы, тревожного состояния, депрессии, спутанности сознания, парестезии, шума в ушах. Эти эффекты следует учитывать и быть осмотрительным при управлении транспортом или выполнении иной работы, требующей повышенного внимания.

Назначение высоких доз может быть причиной резкого снижения АД, развития коллапса, аритмии, тахикардии. Метилдопа, пентоксифиллин, β-адреноблокаторы, БМКК, диуретики, нитроглицерин, респиридон (нейролептик), миорелаксанты (баклофен и тиазинидин), фенотиазиновые нейролептики и алкоголь усиливают гипотензивное действие препаратов. Напротив, адреномиметики и симпатомиметики, апротинин (ингибитор фибринолиза), ненаркотические анальгетики и НПВП, эстрогены и ГКС ослабляют их гипотензивный эффект. Следует помнить, что на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов степень воздействия ингибиторов АПФ на величины АД может заметно снижаться, поэтому женщины в период приема контрацептивов должны корректировать (повышать) дозу препаратов этой группы.

Немаловажно и то, что ингибиторы АПФ способны усиливать гипогликемическое действие соединений сульфанилмочевины и инсулина, что часто требует коррекции дозы антидиабетического средства.

Параллельное употребление антацидов и адсорбентов может привести к снижению биодоступности препаратов почти на 50% и замедлению и ослаблению их антигипертензивного действия, поэтому следует соблюдать интервал между приемами этих средств по меньшей мере в 2 часа. Сами ингибиторы АПФ повышают биодоступность дигоксина, увеличивая его концентрацию в крови. В связи с этим при совместном назначении ингибиторов АПФ и сердечных гликозидов дозу последних следует несколько снижать во избежание развития нежелательных эффектов или эффекта относительной передозировки.

Поскольку любой ингибитор АПФ усиливает антигипертензивное действие препаратов, используемых с целью анестезии, о его приеме обязательно следует предупреждать анестезиолога (а также врача-стоматолога).

Ингибиторы АПФ не следует назначать женщинам в период беременности, поскольку в исследованиях на животных доказана токсичность этих ЛС. Они могут неблагоприятно влиять на артериальное давление плода и новорожденного, а также функцию почек. Препараты этого ряда способны вызывать развитие дефектов черепа плода и маловодие.

Таким образом, препараты, блокирующие АПФ, являются активными антигипертензивными средствами, но при их использовании, особенно длительном и в высоких дозах, могут развиваться нежелательные побочные реакции, о которых должен знать пациент и уметь их предупредить. Особое внимание следует обратить на комбинированное применение ингибиторов АПФ с иными лекарствами.
 
 
« .   . »