Длительная антитромботическая терапия после острого коронарного синдрома может быть перспективной | Терапия

JA slide show
 
Вы сейчас здесь: Главная arrow Статьи arrow Терапия arrow Длительная антитромботическая терапия после острого коронарного синдрома может быть перспективной

Длительная антитромботическая терапия после острого коронарного синдрома может быть перспективной

Длительная тройная антитромботическая терапия после острого коронарного синдрома может быть перспективной. Данные исследования ATLAS ACS-TIMI 46.
По данным крупного исследования CURE (2001), проведенного у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и показавшего эффективность вторичной профилактики с помощью двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) аспирином и клопидогрелем в сравнении с одним аспирином, около 10% пациентов в течение года, тем не менее, умирают от сердечно-сосудистой причины или переносят повторные ишемические события. Имеются данные, что добавление к ДАТ перорального антикоагулянта (варфарина или ксимелагатрана) может быть более эффективным. Однако применение первого препарата, по известным причинам, неудобно; второй препарат не одобрен из-за гепатотоксичности.
Ривароксабан – мощный прямой ингибитор Xa фактора с высокой биодоступностью при приеме per os уже показал свою эффективность и безопасность для профилактики венозных тромбозов и эмболий после протезирования тазобедренного и коленного суставов и был одобрен по этим показаниям*. Однако его долгосрочный профиль эффективность/безопасность после перенесенного ОКС не изучен. Основной целью исследования II фазы ATLAS ACS-TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in addition to Aspirin with or without thienopyridine therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome – Thrombolysis In Myocardial Infarction 46) была оценка наиболее эффективного и безопасного режима дозирования препарата у пациентов ОКС, принимавших аспирин или ДАТ.
Методы и ход исследования.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ATLAS ACS-TIMI 46 включило 3491 пациентов ОКС в 297 центрах 27 стран. Рандомизация проводилась на 1–7 сутки от момента госпитализации по поводу инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом или без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардии со смещением сегмента ST или суммой баллов по шкале TIMI ≥3. Исключались лица с противопоказаниями к антитромботической терапии, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, с необходимостью приема варфарина, с запланированным чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) в течение 30 суток после рандомизации, кардиогенным шоком, тяжелой почечной или печеночной дисфункцией, предполагаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев.
Перед рандомизацией участники были разделены на 2 группы. В первую вошли пациенты, которым был назначен только аспирин в дозе 75–100 мг в сутки (n=761), во вторую – больные, которым предписана терапия аспирином и тиенопиридином (n=2730). В каждой группе участники рандомизировались на прием плацебо или ривароксабана. Последний изучался в 3 дозировках (5, 10 и 20 мг в сутки) в группе 1 и в 4 дозировках (5, 10, 15 и 20 мг в сутки) в группе 2. При этом суточная доза препарата исследования принималась в 1 или 2 приема. Таким образом, всего было 14 подгрупп активной терапии.
Участники прослеживались каждые 30 суток (с оценкой клиники и лабораторных показателей) до 6 месяцев, после чего применение препарата исследования прекращалось. Финальный визит осуществлялся через 210 суток от рандомизации.
Первичной конечной точкой безопасности были клинически значимые кровотечения (большие, малые геморрагии по классификации TIMI и кровотечения, потребовавшие медицинского внимания, т.е. консервативного или хирургического лечения, лабораторной оценки). Первичной конечной точкой эффективности была комбинация смерти, ИМ, инсульта и тяжелого рецидива ишемии, потребовавшего реваскуляризации миокарда в течение 6 месяцев. Главной вторичной конечной точкой была комбинация смерти, ИМ и инсульта в течение 6 месяцев.
Результаты.
Средний возраст участников составил 57 лет, мужчины – 77%. 21% пациентов имели ИМ в анамнезе, 19% страдали сахарным диабетом. При поступлении диагноз ИМ с подъемом сегмента ST был поставлен 52% больных, ИМ без подъема сегмента ST – 30%, нестабильной стенокардии – 18%. ЧКВ в связи с настоящим событием было выполнено у 63% пациентов, в том числе в группе 1 – у 8% участников, в группе 2 – у 79% больных (р<0,001).
При терапии ривароксабаном клинически значимые кровотечения были чаще, чем в контрольной группе плацебо. При этом их частота четко зависела от дозы препарата исследования: отношение риска (ОР) кровотечений – 2,21 (95% доверительный интервал 1,25–3,91) для дозы 5 мг; 3,35 (2,31–4,87) для дозы 10 мг; 3,60 (2,32–5,58) для дозы 15 мг и 5,06 (3,45–7,42) для дозы 20 мг в сутки (р<0,0001). Повышенный риск кровотечений при увеличении дозы ривароксабана отмечен в обеих группах исследования (оба р<0,0001), но частота геморрагий в группе 1 была ниже, чем в группе 2 (р<0,0001).
Из 299 клинически значимых кровотечений 249 (83%) были определены как потребовавшие медицинского внимания, 32 (11%) – как большие и 18 (6%) как малые по классификации TIMI. В сравнении с плацебо ОР кровотечений при терапии ривароксабаном составил 3,96 (1,40–11,23) в группе 1 и 3,66 (2,54–5,27) в группе 2 (р=0,90). При этом не отмечено большего риска геморрагий в зависимости от возраста, клиренса креатинина, массы тела, ИМ в анамнезе, диабета, курения, выполненного ЧКВ, диагноза ОКС, времени от госпитализации до рандомизации. Однократный в сутки прием ривароксабана сопровождался 12,1% частотой кровотечений, двукратный – 11,3% частотой (р=0,52).
За время наблюдения отмечено одно кровотечение, приведшее к смерти (геморрагический инсульт в группе 1). Между группами ривароксабана и плацебо не зафиксировано различий в частоте увеличения аланиновой трансаминазы (АЛТ) выше 3 раз от верхней границы нормы (4,5% против 3,7% соответственно; р=0,30). При терапии ривароксабаном не отмечено ни одного случая увеличения АЛТ более 3 раз от нормы в сочетании с более чем двукратным повышением уровня общего билирубина (в группе плацебо таких случаев было три).
Среди всех участников частота первичной точки эффективности составила 5,6% (126/2331) в группе ривароксабана против 7,0% (79/1160) в группе плацебо (ОР – 0,79; 0,60–1,05; р=0,10). Однонаправленный тренд к большей эффективности антикоагулянта отмечен в отношении смертности (ОР – 0,91; 0,49–1,67), ИМ (ОР – 0,75; 0,52–1,10) и инсульта (ОР – 0,50; 0,16–1,54). Терапия ривароксабаном оказалась более эффективной, чем плацебо, в отношении первичной конечной точки в группе 1 (ОР – 0,53; 0,33–0,84), чем в группе 2 (ОР – 0,99; 0,69–1,42) (р=0,034).
Во всей когорте исследования основная вторичная конечная точка (смертность, ИМ и инсульт) реже отмечалась в группе ривароксабана: 3,9% против 5,5% в группе плацебо (ОР – 0,69; 0,50–0,96; р=0,0270), в том числе в группе 1 – 6,6% против 11,9% соответственно (ОР – 0,54; 0,32–0,89) и в группе 2 – 3,1% против 3,8% (ОР – 0,83; 0,54–1,28) (р для взаимодействия = 0,19). При этом связь между эффективностью и дозой ривароксабана была значимой в группе 1 (р=0,0097), но не в группе 2 (р=0,72).
Отмечена тенденция к меньшей частоте комбинации смертности, ИМ, инсульта и больших кровотечений по TIMI среди всех участников исследования (ОР – 0,89; 0,66 – 1,21), в группе 1 (ОР – 0,57; 0,35–0,94), но не в группе 2 (ОР – 1,17; 0,78–1,75). Однако при анализе доз препарата исследования оказалось, что частота этого общего клинического исхода была несколько реже в подгруппах участников, принимавших ривароксабан по 2,5 и 5 мг дважды в сутки (ОР – 0,72; 0,46–1,12 для всей когорты; ОР – 0,59; 0,30–1,16 для группы 1; ОР – 0,85; 0,47–1,54 для группы 2).
Выводы.
В исследовании II фазы ATLAS ACS-TIMI 46 показано, что добавление перорального антикоагулянта ривароксабана к стандартной антитромбоцитарной терапии ОКС аспирином или аспирином и тиенопиридином увеличивает риск кровотечений, пропорционально дозе препарата. Терапия ривароксабаном в течение 6 месяцев сопровождалась трендом к снижению риска основных ишемических событий (смертность, ИМ, инсульт и рецидивы ишемии, потребовавшие реваскуляризации миокарда) и достоверно уменьшила частоту вторичной конечной точки (смертность, ИМ и инсульт).
На основании анализа эффективность/безопасность для дальнейшего долгосрочного исследования ATLAS ACS-TIMI 51 были выбраны дозы препарата 2,5 и 5 мг дважды в сутки.
Источник.
Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S. et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet. July 4, 2009;374(9683):29-38.
 
. »