Ожирение | Доказательная медицина

JA slide show
 
Вы сейчас здесь: Главная arrow Доказательная медицина arrow Ожирение

Ожирение

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС
  • Лекарственная терапия при ожирении у взрослых

ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Преимущества и недостатки сопоставимы

  • Сибутрамин
  • Фентермин
  • Мазиндол
  • Орлистат

Эффективность не установлена

  • Диэтилпропион
  • Флуоксетин Комбинированное применение сибутрамина и орлистата

Неэффективность или вред доказаны

  • Дексфенфлурамин
  • Фенфлурамин

Комбинированное применение фенфлурамина и фентермина

  • Фенилпропаноламин
Словарь терминов
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Лекарственные препараты центрального действия
• Результаты систематических обзоров и более поздних РКИ убедительно свиде¬тельствуют о том, что применение сибутрамина по сравнению с плацебо способ¬ствует умеренному снижению массы тела (МТ) у взрослых лиц с ожирением (ин¬декс массы тела — ИМТ — от 25 до 40 кг/м2) без сопутствующих заболеваний или с артериальной гипертонией, поддающейся лечению. После отмены терапии МТ снова начинает повышаться. Имеющихся данных недостаточно, чтобы судить о бе¬зопасности длительного (более 2 лет) приема сибутрамина.
• В 1 РКИ не выявлено преимуществ комбинированного применения сибутрамина и орлистата по сравнению с монотерапией сибутрамином.
• В небольших РКИ было показано, что у взрослых лиц с МТ, превышающей должную на 15% и более, применение фентермина и мазиндола способствует уме¬ренному снижению МТ по сравнению с плацебо. Имеющихся данных недостаточ¬но, чтобы судить о степени повышения МТ после отмены лечения и о безопасно¬сти длительного приема этих препаратов.
• В ходе небольших РКИ получено небольшое количество противоречивых данных об эффективности применения диэтилпропиона и флуоксетина по сравнению с плацебо.
• Поскольку прием дексфенфлурамина и фенфлурамина был связан с повышен¬ным риском поражения клапанов сердца и развития легочной гипертензии (ЛГ), продажа этих препаратов прекращена. Недавно было показано, что прием фенилпропаноламина повышает риск развития геморрагического инсульта.
Орлистат (ингибитор липазы)
• В 3 систематических обзорах и более поздних РКИ показано, что у взрослых лиц
с ожирениемприем орлистата на фоне соблюдения диеты с пониженной энергети¬
ческой ценностью более эффективен, чем прием плацебо в сочетании с диетотера¬
пией. Данных о повышении МТ после отмены орлистата и о безопасности его дли¬
тельного применения не найдено.
Определение/Общая характеристика состояния Ожирение представляет собой хро¬ническое состояние, характеризующееся избыточным накоплением жира. В каче¬стве критерия этого состояния чаще всего используют ИМТ (см. Словарь терминов в конце главы), величина которого коррелирует с объемом жировых отложений. ИМТ рассчитывают путем деления МТ в килограммах на величину роста в метрах, возведенную в квадрат (кг/м2). В США и Великобритании МТ принято считать из¬быточной при ИМТ 25—30 кг/м2, а при ИМТ >30 кг/м2 говорят об ожирении [1].
Заболеваемость/Распространенность С 1900 г. распространенность ожирения во многих странах неуклонно возрастала. По данным исследований, проведенных в Великобритании, в 1994 г. ожирением страдали 13% мужчин и 16% женщин [1, 2]. Только за последнее десятилетие распространенность ожирения в США увеличи¬лась с 12,0% в 1991 г. до 17,9% в 1998 г. [3].
Этиология/Факторыриска Развитие ожирения обусловлено влиянием как генети¬ческих факторов, так и факторов окружающей среды. Оно может возникать на фоне применения некоторых лекарственных препаратов (например, кортикостероидные препараты в высоких дозах) или при различных нейроэндокринных заболеваниях (например, синдром Кушинга и поликистоз яичников).
Прогноз Ожирение служит фактором риска развития многих хронических забо¬леваний, в том числе артериальной гипертонии, дислипидемии, сахарного диа¬бета, сердечно-сосудистых нарушений, апноэ во сне, остеоартрита и некоторых видов рака [1]. Связь между увеличением МТ и смертностью носит криволиней¬ный характер, при этом уровень смертности повышен и среди лиц с низкой МТ. Однако неясно, обусловлено ли это влиянием низкой МТ как таковой или спон¬танным снижением МТ [5]. Результаты 5 проспективных когортных исследований и национальные статистические данные за 1991 г. свидетельствуют о том, что ежегодно примерно 280 000 случаев смерти взрослых американцев связаны с ожи¬рением [6].
Цели лечения Добиться постепенного снижения МТ; уменьшить уровень заболева¬емости и смертности, связанных с ожирением; предотвратить развитие побочных эффектов лечения.
Клинические исходы/Критерии оценки Исследований, в которых в качестве основных критериев оценки использовались бы показатели заболеваемости и смертности, не найдено. К косвенным критериям оценки относятся среднее снижение МТ; доля участников, у которых МТ снизилась на 5% и более по сравнению с исходной величиной; доля участников, у которых сохранялась сниженная МТ.
Методы поиска и оценки данных Поиск, критическую оценку и обновление дан¬ных проводили в соответствии со стандартами подготовки Clinical Evidence в сен¬тябре 2001 г.
КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС
Насколько эффективны и безопасны лекарственные препараты, применяемые при ожирении у взрослых?
ВМЕШАТЕЛЬСТВО: прием лекарственных препаратов центрального действия
В систематических обзорах и РКИ получены убедительные данные, свидетельству¬ющие о том, что применение сибутрамина по сравнению с плацебо способствует умеренному снижению МТ у взрослых лиц с ожирением (ИМТ от 25 до 40 кг/м2) без сопутствующих заболеваний или с сахарным диабетом, либо артериальной ги¬пертонией. После отмены терапии МТ начинает снова повышаться. Имеющихся данных недостаточно, чтобы судить о безопасности длительного (более 2 лет) при¬ема сибутрамина.
Получено небольшое количество данных о том, что у взрослых лиц с МТ, превы¬шающей должную на 15% и более, применение фентермина и мазиндола способ¬ствует умеренному снижению МТ по сравнению с плацебо. Прекращение лечения, а также длительные курсы терапии приводят к восстановлению исходной МТ. Убе¬дительных данных о риске развития побочных эффектов, связанных с приемом фентермина или мазиндола, не найдено. Имеющихся данных недостаточно, чтобы судить об эффективности использования диэтилпропиона, флуоксетина или ком¬бинированного применения сибутрамина и орлистата при ожирении. Показано, что терапия дексфенфлурамином, фенфлурамином и комбинированное примене¬ние фенфлурамина и фентермина сопровождается риском развития ЛГ и пораже¬ния клапанов сердца, а использование фенилпропаноламина повышает вероят¬ность возникновения геморрагического инсульта.
Преимущества Систематических обзоров или РКИ, в которых оценивалось бы влияние приема лекарственных препаратов центрального действия на заболевае¬мость и смертность, не найдено. Сибутрамин: найдены 2 систематических обзора (поиск данных в 1998 и 2000 гг.) [7, 8] и 6 не вошедших в них РКИ, в которых сравнивалась эффективность сибутрамина и плацебо [9—14]. В самый последний систематический обзор [8] включены 15 РКИ и обобщенные данных о больных из отдельных групп РКИ с примерно одинаковой продолжительностью наблюдения. Показано, что через 8 нед прием сибутрамина (по 10—20 мг/сут) снижал МТ в большей степени, чем плацебо (3 РКИ, 137 участников, ВРС=–3,4 кг при 95% ДИ от –4,22 до –2,58 кг). Результаты 4 РКИ с продолжительностью наблюдения 12 нед (2 из этих РКИ были включены в обзор) не обобщались [10, 11 ,15, 16]. Все участ¬ники наряду с приемом сибутрамина или плацебо получали рекомендации по выбору диеты или соблюдали предписанную диету с пониженной энергетической ценнос¬тью. В 3 из этих 4 РКИ прием сибутрамина по сравнению с плацебо сопровождался снижением МТ; в 1 небольшом РКИ статистически значимых различий между груп¬пами не выявлено, хотя не исключено, что статистическая мощность (чувствитель¬ность) этого РКИ была недостаточной для выявления клинически значимого эффекта. В первом РКИ (91 участник) в группах сибутрамина (по 15 мг/сут) и плацебо снижение МТ составило в среднем 2,4 и 0,1 кг соотв. (р<0,001) [16]; во втором РКИ (19 женщин) статистически значимые различия между группами отсутствовали [15]; в третьем РКИ (113 взрослых с ИМТ >33 кг/м2) снижение МТ в группах сибутрамина (по 10 мг/сут) и плацебо составило 4,4 и 2,2 кг соотв. (р=0,002) [11]; в четвертом РКИ (235 участников) на фоне приема сибутрамина (по 10 и 15 мг/сут) и плацебо отмечено снижение МТ в среднем на 5,1; 4,9 и 1,4 кг соотв. [10]. В ходе подготовки обзора найдены 4 РКИ с продолжительностью наблюдения 6 мес (207 участников) [8]. При анализе обобщенных данных, полученных в 2 из этих РКИ, было показано, что прием сибутрамина (по 10 мг/сут) чаще позволяет достичь снижения МТ на ≥5%, чем прием плацебо (относительная вероятность 2,1 при 95% ДИ от 1,7 до 2,6). Анализ обобщенных данных, полученных в 2 оставшихся РКИ с 6-месячным периодом наблюдения (69 участников с ИМТ=35 кг/м2, при¬нимавших сибутрамин в дозе 15 мг/сут или плацебо [17]; 175 участников с ИМТ>33 кг/м2, принимавших сибутрамин с постепенным увеличением дозы до 20 мг/сут или плацебо [18]), не проводился. В обоих РКИ показано, что применение сибутра-мина по сравнению с плацебо статистически значимо снижает МТ (на 10,4 и 1,3 кг соотв.; р<0,001 [17]; на 4,3 и 0,4 кг соотв.; р<0,001 [18]). Найдены 3 не вошедших в систематический обзор РКИ с продолжительностью наблюдения не менее 1 года [9, 12, 13]. В самом крупном из них (1001 участник) [12] сравнивалась эффектив¬ность приема сибутрамина (по 15 мг ежедневно или по 15 мг прерывистыми курса¬ми) и плацебо. Показано, что через 44 нед прием сибутрамина (как непрерывный, так и курсовой) по сравнению с плацебо статистически значимо снижал МТ (из¬менение исходной МТ в этих группах составило –3,8; –3,3 и +0,2 кг соотв.; р<0,001). Во втором РКИ с продолжительностью наблюдения 1 год получены аналогичные результаты [13]. В третьем РКИ (224 больных с артериальной гипертонией, хорошо поддающейся лечению; продолжительность наблюдения 1 год) также было показа¬но, что прием сибутрамина (с постепенным увеличением дозы до 20 мг/сут) сни¬жал МТ в большей степени, чем плацебо (в среднем на 4,4 и 0,5 кг соотв.; р<0,05) [9]. В 2 РКИ оценивалось поддержание достигнутой МТ на фоне приема сибутрами-на или плацебо [14, 19]. В первом из этих РКИ (205 больных с ИМТ>37 кг/м2, которые перед приемом препаратов в течение 4 нед соблюдали диету с очень низ¬кой энергетической ценностью), вошедшем в систематический обзор, было пока¬зано, что через 1 год прием сибутрамина (по 10 мг/сут) по сравнению с плацебо способствовал снижению или сохранению достигнутой МТ (75 и 42% больных со¬отв.; р<0,01) [19]. В другом РКИ (467 больных, у которых после 6-месячного со¬блюдения диеты с пониженной энергетической ценностью снижение МТ состави¬ло >5%) также было показано, что прием сибутрамина (по 10 мг/сут) в большей степени способствует поддержанию достигнутой МТ, чем прием плацебо (через 24 мес повышение МТ менее чем на 20% отмечалось у 41 и 14% участников соотв.; р<0,001).
Комбинированное применение сибутрамина и орлистата: найдено 1 РКИ (42 женщины; в течение предшествующего года все они принимали сибутрамин и изменили образ жизни), в котором сравнивалась эффективность применения си-бутрамина (по 10—15 мг/сут) в сочетании с орлистатом (по 120 мг 3 раза в сутки) и сибутрамина в сочетании с плацебо [20]. Через 16 нед статистически значимых изменений МТ в обеих группах не было выявлено (+0,1 и +0,5 кг соотв.). Фентермин: найдено 1 РКИ (108 участников с МТ, превышающей должную на 20% и более), в котором сравнивалась эффективность фентермина (по 30 мг/сут) и пла¬цебо [21]. Всем участникам назначалась диетотерапия (1000 ккал/сут). Показано, что на фоне приема фентермина снижение МТ через 9 мес было более выражен¬ным, чем на фоне приема плацебо (–12,2 и –4,8 кг соотв.; среднее различие соста¬вило –7,4 кг при 95% ДИ от –11,2 до –4,6 кг). Мазиндол: найдено 1 РКИ (65 участников с МТ, превышающей должную на 15% и более), в ходе которого было показано, что на фоне приема мазиндола (по 3 мг/сут) снижение МТ через 3 мес было более выраженным, чем на фоне приема плацебо (–6,4 и –2,6 кг соотв.; среднее различие составило –3,8 кг, значения 95% ДИ не указаны; р<0,001). Этот эффект не сохранялся после отмены лечения [22]. Диэтилпропион: найдены 2 не¬больших РКИ, результаты которых противоречивы. В первом из этих РКИ (20 уча¬стников с МТ, превышающей должную на 15—20%) на фоне приема диэтилпро-пиона (по 75 мг/сут) снижение МТ через 6 мес было более выраженным, чем на фоне приема плацебо (–11,6 и –2,5 кг соотв.; среднее различие составило –9,1 кг, значения 95% ДИ не указаны). В обеих группах участники соблюдали “строгую” диету [23]. Во втором РКИ (32 участника со средней МТ, превышавшей должную на 13 кг) между группами диэтилпропиона (по 75 мг/сут) и плацебо через 12 мес не было выявлено статистически значимого различия в степени снижения МТ (–8,9 и –10,5 кг соотв.; среднее различие составило +1,6 кг, значения 95% ДИ не указаны). В обеих группах участникам предписывалась диета “с низким содержани¬ем углеводов” [24]. Флуоксетин: найдены 3 систематических обзора (поиск данных в 1995 г. [2], 1998 г. [25] и 1996 г. [26]), включавшие 2 РКИ с продолжительностью наблюдения 1 год и более, в которых оценивалась эффективность приема флуоксе-тина, селективного ингибитора обратного захвата серотонина [2, 25, 26]. В 1 из этих РКИ (458 участников, средний ИМТ 35 кг/м2) через 1 год не было выявлено ста¬тистически значимого различия в степени снижении МТ в группах флуоксетина (по 60 мг/сут) и плацебо (–1,4 и –1,2 кг соотв.; среднее различие составило –0,2 кг, значения 95% ДИ не указаны) [27]. Во втором небольшом РКИ (19 участников с сахарным диабетом и ИМТ >30 кг/м2) на фоне приема флуоксетина (по 60 мг/сут) снижение МТ через 1 год было более выраженным, чем на фоне приема плацебо (–4,3 и +1,5 кг соотв.; среднее различие составило –5,8 кг, значения 95% ДИ не указаны) [28]. Фенфлурамин: найдены 2 РКИ (45 и 134 участника с МТ, превыша¬ющей должную на 15% и более), в которых не было выявлено статистически зна¬чимых различий между группами фенфлурамина, фенфлурамина в сочетании с поведенческой терапией, поведенческой терапии и диетотерапии (обобщение ре¬зультатов не проводилось) [29, 30]. Дексфенфлурамин: найден 1 систематический обзор (поиск данных в 1995 г., 5 РКИ), в котором было показано, что прием дексфенфлурамина (по 30—120 мг/сут) способствовал более выраженному сни¬жению МТ через 1 год по сравнению с плацебо. В обзоре были обобщены данные 4 РКИ (634 взрослых участника с МТ, превышающей должную на 20% и более). Среднее различие между группами дексфенфлурамина и плацебо в степени сни¬жения МТ через 1 год составило –2,6 кг при 95% ДИ от –3,8 до –1,3 кг. Все участники соблюдали диету с пониженной энергетической ценностью [2]. Фенфлурамин в сочетании с фентермином: найдено 1 РКИ (121 участник с МТ, превыша¬ющей должную на 30—80%); показано, что на фоне комбинированной терапии фенфлурамином (по 15 мг/сут) и фентермином (по 60 мг/сут) снижение МТ через 6 мес было более выраженным, чем на фоне приема плацебо (–14,3 и –4,6 кг соотв.; среднее различие составило –9,7 кг при 95% ДИ от –12,0 до –7,4 кг). Через 18 нед после начала лечения снижение МТ прекращалось, а через 60 нед она повышалась до исходных значений [31]. Фенилпропаноламин: найден 1 несистемати¬ческий мета-анализ (7 испытаний, 643 участника с ожирением, значения ИМТ не указаны), в котором было показано, что 4-недельный прием фенилпропанолами-на (доза не указана) по сравнению с плацебо сопровождался снижением МТ (на 0,21 кг/нед) [32]. На момент окончания этих исследований (продолжительность наблюдения не указана) в группе фенилпропаноламина по сравнению с плацебо отмечено дополнительное снижение МТ (на 0,14 кг/нед) [32].
Недостатки Сибутрамин: наиболее частыми побочными эффектами были голов¬ная боль, сухость во рту, анорексия, запоры, бессонница, ринит и фарингит; в группах сибутрамина и плацебо частота развития этих побочных эффектов состави¬ла 10—30 и 8—19% соотв. (статистическая значимость выявленного различия не указана) [7]. Прием сибутрамина в дозах от 5 до 20 мг/сут сопровождался повыше¬нием систолического и диастолического артериального давления (АД) в среднем на 1—3 мм рт. ст. и частоты сердечных сокращений на 4—5 в минуту [7]. Среди участников с артериальной гипертонией, поддающейся лечению, частота выявле¬ния клинически значимого повышения систолического или диастолического АД (>10 мм рт. ст. при измерении во время 3 последовательных визитов к врачу) на фоне приема сибутрамина и плацебо не различалась (17,6 и 14,5% соотв.; значения ð и 95% ДИ не указаны; ИПВ=32). Однако повышение АД было наиболее частой причиной отказа от лечения (в группах сибутрамина и плацебо 5,3 и 1,4% соотв.). Тяжелых побочных эффектов выявлено не было [9]. Данных о безопасности дли¬тельного (>2 лет) лечения не найдено. В течение 12 нед после отмены сибутрамина отмечалось повышение достигнутой МТ на 25—80%. Фентермин: данных о развитии тяжелых побочных эффектов не найдено. Монотерапия фентермином не была свя¬зана с повышенным риском поражения клапанов сердца [35]. Мазиндол и диэтилпропион: найдено 1 сообщение о развитии ЛГ, которая была выявлена через 12 мес после отмены мазиндола, применявшегося в течение 10 нед [36]. Описаны случаи возникновения ЛГ и психоза на фоне приема диэтилпропиона [37, 38]. Частота развития тяжелых побочных эффектов, связанных с применением каждого из этих препаратов, неизвестна. Флуоксетин: в 1 сравнительном РКИ флуоксетина и пла¬цебо при ожирении было выявлено более частое возникновение желудочно-ки¬шечных расстройств, нарушений сна, потливости, тремора, амнезии и жажды в группе флуоксетина (количественные данные не приведены) [27]. В 1 системати¬ческом обзоре (поиск данных в 1998 г.), посвященном оценке эффективности ан¬тидепрессантов, было показано, что прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у 10—15% участников сопровождался возникновением трево¬ги, диареи, сухости во рту, головной боли и тошноты [39]. Дексфенфлурамин,фенфлурамин, фенфлурамин в сочетании с фентермином: применение этих препаратов было связано с повышенным риском поражения клапанов сердца и развития пер¬вичной ЛГ [40, 41], в связи с чем их продажа прекращена [42]. В 1 ретроспективном когортном исследовании (25 медицинских центров, 1473 участника) распростра¬ненность недостаточности аортального клапана в отсутствие лечения составляла 4,1%, на фоне приема дексфенфлурамина — 8,9% (ОР=2,18 при 95% ДИ от 1,32 до 3,59; ИПВ=20), а на фоне приема фентермина в сочетании с фенфлурамином — 13,7% (ОР=3,34 при 95% ДИ от 2,09 до 5,35; ИПВ=10) [43]. Через 1 год повторную эхокардиографию провели 1114 (75,6%) участникам; среди тех, кто принимал ранее эти препараты, было отмечено снижение распространенности признаков не¬достаточности аортального клапана. В группах дексфенфлурамина, фенфлурамина в сочетании с фентермином и в контрольной группе данный показатель составил 6,4; 4,5 и 1,7% соотв. (р<0,001 при сравнении групп дексфенфлурамина и контроля; р=0,03 при сравнении групп фенфлурамина в сочетании с фентермином и контро¬ля) [44]. В 1 проспективном исследовании (1072 участника) риск развития пораже¬ний клапанов сердца в группах дексфенфлурамина, назначавшегося менее чем на 3 мес, и плацебо несколько различался, но эти различия не достигли уровня стати¬стической значимости (при приеме препарата дексфенфлурамина с замедленным высвобождением активного вещества ОР=1,6 при 95% ДИ от 0,8 до 3,4; при при¬еме обычного препарата дексфенфлурамина ОР=1,4 при 95% ДИ от 0,7 до 3,0) [45]. Через 1 год повторную эхокардиографию провели 914 (83,5%) участникам; среди больных, принимавших ранее любой из двух препаратов дексфенфлурамина, так¬же было отмечено снижение распространенности признаков недостаточности аор¬тального клапана. В группах дексфенфлурамина по сравнению с плацебо данный показатель составил 5,1% (р=0,002) и 6,4% (р<0,001) [46]. В 1 исследовании слу¬чай—контроль (95 участников с первичной ЛГ и 355 участников в группе контро¬ля) было показано, что прием фенфлурамина сопровождался повышением риска развития первичной ЛГ (ОШ=6,3 при 95% ДИ от 3,0 до 13,2). Этот показатель был выше у лиц, принимавших фенфлурамин в течение предшествующего года (ОШ=23,1 при 95% ДИ от 6,9 до 77,7) [47]. Фенилпропаноламин: в 1 недавнем исследовании случай—контроль (мужчины и женщины в возрасте 18—49 лет) было показано, что прием фенилпропаноламина для снижения аппетита повышал риск развития геморрагического инсульта в течение первых 3 дней лечения (для всех участников стандартизованное ОШ=15,9; нижняя граница ДИ 2,04; р=0,013; для женщин стан¬дартизованное ОШ=16,6; нижняя граница ДИ 2,2; р=0,011) [48]. Продажа фенил-пропаноламина в США прекращена [49].
Комментарий Фенилпропаноламин, фентермин, мазиндол, диэтилпропион: не¬сколько найденных испытаний были небольшими, с недостаточной продолжи¬тельностью наблюдения и высокой частотой случаев отказа от лечения. За период с 1996 по 1998 г. лекарственные препараты для снижения МТ были выписаны при¬мерно 5 млн взрослых американцев. У 1/4 из них МТ не была избыточной, т.е. при¬менение этих препаратов во многих случаях было неоправданным (особенно часто у женщин, представителей европеоидной расы и латиноамериканцев) [50].
ВМЕШАТЕЛЬСТВО: прием орлистата
В 3 систематических обзорах и более поздних РКИ показано, что у взрослых лиц с ожирением прием орлистата на фоне соблюдения диеты с пониженной энергети¬ческой ценностью более эффективен, чем прием плацебо в сочетании с диетотера¬пией. Данных о повышении МТ после отмены орлистата и о безопасности его дли¬тельного применения не найдено.
Преимущества Найдены 2 систематических обзора (поиск данных в 2000 г.) [51, 52] и 1 обзор, подготовленный Европейским агентством по оценке медицин¬ской продукции [53]. В наиболее полный из них вошли 14 РКИ и обобщенные данные об отдельных группах в разных РКИ с аналогичной структурой исследова¬ния [52]. Исследования, в которых не проводился отдельный анализ данных об участниках с нормальной МТ, в обзор не включались. В 11 РКИ (5124 взрослых участников с ИМТ>30 кг/м2) не выявлено статистически значимых различий в МТ через 12 нед после начала приема орлистата (по 50—60 мг 3 раза в сутки) на фоне соблюдения диеты с пониженной энергетической ценностью и плацебо в со¬четании с диетотерапией (2 РКИ: ВРС=–1,24 кг при 95% ДИ от –2,65 до +0,16 кг) [52]. Однако прием орлистата в более высокой дозе (по 120 мг 3 раза в сутки) способствовал снижению МТ через 12 нед в большей степени, чем прием плацебо (1 РКИ: снижение МТ в среднем на 4,74 и 2,98 кг соотв.; значения ДИ не указаны; р=0,001) [52]. Обобщение данных, полученных в 2 РКИ с продолжительностью наблюдения 6 мес, не проводилось. В первом из них (119 участников) сравнивалась эффективность орлистата (по 120 мг 3 раза в сутки) и плацебо; при этом всем участникам была предписана диета с пониженной энергетической ценностью. Че¬рез 6 мес среднее снижение МТ составило 10,75 и 7,34 кг соотв. (р<0,05) [54]. Во втором РКИ (605 участников, также соблюдавших диету с пониженной энергети¬ческой ценностью) сравнивалась эффективность приема разных доз орлистата (30, 60, 120 или 240 мг 3 раза в сутки) и плацебо; через 6 мес во всех группах орлистата по сравнению с плацебо отмечено статистически значимое уменьшение МТ. При приеме плацебо среднее снижение исходной МТ составило 6,5%; при приеме ор-листата в дозе 30 мг — 8,5% (значения ДИ не указаны); в дозе 60 мг — 8,8% (р≤0,002); в дозе 120 мг — 9,8% (р≤0,001); в дозе 240 мг — 9,3% (р≤0,001) [55]. При анализе обобщенных данных, полученных в 4 РКИ с продолжительностью наблю¬дения 1 год (2111 участников), было показано, что прием орлистата (по 120 мг 3 раза в сутки) снижает МТ в большей степени, чем плацебо (ВРС=–2,90 кг при 95% ДИ от –3,61 до –2,19 кг) [52]. В анализ не были включены данные 2 РКИ с продолжительностью наблюдения 1 год. В этих РКИ (901 участник) на фоне соблю¬дения диеты с пониженной энергетической ценностью рандомизированно приме¬нялись орлистат (по 120 мг 3 раза в сутки) или плацебо. В обоих РКИ прием орли-стата по сравнению с плацебо способствовал более выраженному снижению МТ (через 1 год абсолютная вероятность снижения исходной МТ более чем на 10% составила 35 и 21% соотв.; р=0,02 [56]; 30 и 16% соотв.; р<0,001 [57]). В обзоре отмечено, что аналогичные результаты сохранялись и через 2 года. При анализе обобщенных данных, полученных в 2 РКИ с продолжительностью наблюдения 2 года, было показано, что прием орлистата (по 120 мг 3 раза в сутки) приводил к статистически значимо более выраженному снижению МТ, чем прием плацебо (ВРС=–3,19 кг при 95% ДИ от –4,25 до –2,12 кг) [52]. В 1 РКИ изучалось, насколь¬ко эффективно прием орлистата (по 30, 60 и 120 мг 3 раза в сутки) или плацебо способствует поддержанию МТ, достигнутой после 6-месячного соблюдения дие¬ты с пониженной энергетической ценностью и консультативной помощи в выборе физических упражнений [52]. Показано, что в группе орлистата повышение дос¬тигнутой МТ было менее выраженным, чем в группе плацебо (р<0,001 при сравне¬нии орлистата в дозе 120 мг и плацебо). Найдены 2 дополнительных РКИ [58, 59]. В первом из них (46 участников) прием орлистата (по 120 мг 3 раза в сутки на про¬тяжении 52 нед) снижал МТ в большей степени, чем прием плацебо (через 6 мес в среднем на 8,6 и 5,5 кг соотв.; значения ð и ДИ не указаны). Во втором из этих РКИ (376 взрослых участников, у которых ожирение сочеталось с сахарным диабетом II типа, гиперхолестеринемией или артериальной гипертонией; ИМТ 28—38 кг/м2) сравнивалась эффективность приема орлистата (по 120 мг 3 раза в сутки) и плацебо на фоне соблюдения диеты. Доля участников, у которых исходная МТ снижалась на 5% и более, в группе орлистата оказалась статистически значимо выше, чем в группе плацебо (54 и 41% соотв.; р<0,001), однако различия в доле участников, у которых МТ снизилась на 10% и более, не достигли уровня статис¬тической значимости (19,2 и 14,6% соотв.) [59].
Недостатки По данным систематического обзора, прием орлистата чаще сопро¬вождался возникновением таких побочных эффектов, как появление маслянистых выделений из прямой кишки, метеоризма и непреодолимых позывов к дефекации (у 22—27% в группе орлистата и у 1—7% участников в группе плацебо) [60], а также развитием желудочно-кишечных расстройств и снижением уровня жирора¬створимых витаминов в сыворотке крови, из-за чего порой требовалось назначать пищевые добавки с витаминами [52].
Комментарий В 6 из 7 РКИ, включенных в систематический обзор, рандомизи¬рованное отнесение в группы орлистата или плацебо проводилось после снижения МТ во время вводного периода продолжительностью 4—5 нед ( в этот период все участники получали плацебо и соблюдали диету с низкой энергетической ценно¬стью) [60]. Прием орлистата характеризуется высокой частотой возникновения же¬лудочно-кишечных расстройств, поэтому авторы обзора усомнились в возможнос¬ти применения слепого метода при оценке результатов лечения. Так, в конце 16-недельного двойного слепого РКИ [20] 22 из 26 участников правильно определили группу, к которой они были отнесены.
Словарь терминов
Индекс массы тела (ИМТ) — этот показатель рассчитывают путем деления МТ в килограммах на величину роста в метрах, возведенную в квадрат (кг/м2). В США и Великобритании МТ принято считать избыточной при ИМТ 25—30 кг/м2, а при ИМТ >30 кг/м2 говорят об ожирении
Существенные изменения по сравнению с предыдущим выпуском справочника
Прием лекарственных препаратов центрального действия
Сибутрамин: 1 новый систематический обзор и 4 новых РКИ [8, 11—14]; выводы прежние.
Комбинированное применение сибутрамина и орлистата: 1 новое РКИ, в котором сравнивалась эффективность применения сибутрамина в сочетании с орлистатом и монотерапии сибутрамином [20]; выводы прежние.
Дексфенфлурамин, фенфлурамин, фенфлурамин в сочетании с фентермином: новые результаты, полученные в ходе когортных исследований [44, 46]; выводы прежние.
Прием орлистата: 2 новых систематических обзора [51, 52] и 1 новое РКИ [58]; выводы прежние.

Литература
1. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the Evidence Report. Bethesda, Maryland: US epartment of Health and Human Services, 1998.
2. University of York, NHS Centre for Reviews and issemination. A systematic review of the interventions for the prevention and treatment of obesity, and the maintenance of weight loss. York, England: NHS Centre for Reviews and issemination, 1997. Search date 1995; primary sources Medline, Embase, Bids, are, Psychlit, bibliographies of review articles, and contributions from peer reviewers.
3. Mokdad AH, Serdula MK, ietz WH, Bowman BA, Marks JS, Koplan JP. The spread of the obesity epidemic in the United States 1991—1998. JAMA 1999;282:1519—1522.
4. Bray GA. Obesity: etiology. UpToate [serial on C-ROM] 2000;8(1). UpToate, Inc, Wellesley, Massachusetts, USA.
5. Bray GA. Obesity: Overview of therapy for obesity. UpToate [serial on C-ROM] 2000;8(1). UpToate, Inc, Wellesley, Massachusetts, USA.
6. Allison B, Fontaine KR, Manson JE, Stevens J, Vanitallie TB. Annual deaths attributable to obesity in the United States. JAMA 1999;282:1530—1538.
7. Luque CA, Rey JA. Sibutramine: a serotonin-norepinephrine reuptake-inhibitor for the treatment of obesity. Ann Pharmacother 1999;33:968—978. Search date 1998; primary sources Medline, Embase, manual search, and reference lists of relevant articles.
8. University of York, NHS Centre for Reviews and issemination. A systematic review of the clinical effectiveness of sibutramine and orlistat in the management of obesity. York, UK: NHS Centre for Reviews and issemination, 2000. Search date 2000.
9. McMahon FG, Fujioka K, Singh BN, et al. Efficacy and safety of sibutramine in obese white and African American patients with hypertension: a 1-year, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. Arch Int Med 2000;160:2185—2191.
10. Hanotin C, Thomas F, Jones SP, Leutenegger E, rouin P. Efficacy and tolerability of sibutramine in obese patients: a dose-ranging study. Int J Obes Relat Metab isord 1998;22:32—38.
11. Hazenberg BP. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of sibutramine in obese hypertensive patients. Cardiology 2000;94:152—158.
12. Wirth A, Krause J. Long-term weight loss with sibutramine: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:1331— 1339.
13. Smith IG, Goudler MA, et al. Randomized placebo-controlled trial of long-term treatment with sibutramine in mild to moderate obesity. J Fam Pract 2001;50:505—512.
14. James WP, Astrup A, Finer N, et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomized trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance. Lancet 2000;356:2119—2125.
15. Walsh KM, Leen E, Lean MEJ. The effect of sibutramine on resting energy expenditure and adrenaline-induced thermogenesis in obese females. Int J Obes 1999;23:1009—1015.
16. Finer N, Bloom SR, Frost GS, Banks LM, Griffiths J. Sibutramine is effective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. iabetes Obes Metab 2000;2:105—112.
17. Cuellar GEM, Ruiz AM, Monsalve MCR, Berber A. Six-month treatment of obesity with sibutramine 15 mg: a double-blind, placebo-controlled monocenter clinical trial in a Hispanic population. Obes Res 2000;8:71—82.
18. Fujioka K, Seaton TB, Rowe E, et al. Weight loss with sibutramine improves glycaemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes. iabetes Obes Metab 2000;2:175—187.
19. Apfelbaum M, Vague P, Ziegler O, Hanotin C, Thomas F, Leutnegger E. Long-term maintenance of weight loss after a very-low calorie diet: a randomized blinded trial of the efficacy and tolerability of sibutramine. Am J Med 1999;106:179—184.
20. Wadden TA, Berkowitz RI, Womble LG, Sarwer B, Arnold ME, Steinberg CM. Effects of sibutramine plus orlistat in obese women following 1 year of treatment by sibutramine alone: a placebo-controlled trial. Obes Res 2000;8:431— 437.
21. Munro JF, MacCuish AC, Wilson EM, et al. Comparison of continuous and intermittent anorectic therapy in obesity. BMJ 1968;1:352—354.
22. Vernace BJ. Controlled comparative investigation of mazindol, -amphetamine, and placebo. Obesity Bariatric Med 1974;3:124—129.
23. McKay RHG. Long-term use of diethylproprion in obesity. Curr Med Res Opin 1973;1:489—493.
24. Silverstone JT, Solomon T. The long-term management of obesity in general practice. Br J Clin Pract 1965;19:395— 398.
25. ouketis J, Feightner JW, Attia J, et al. Periodic health examination, 1999 update: 1. etection, prevention and treatment of obesity. Canadian Task Force on Preventive Health Care. Can Med Assoc J 1999;160:513—525. Search date 1998; primary sources Medline, bibliographies of review articles, and Current Contents listings.
26. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Long-term pharmacotherapy in the management of obesity. JAMA 1996;276:1907—1915. Search date 1996; primary sources Medline and manual search of bibliographies.
27. Goldstein J, Rampey AH Jr, Enas GG, et al. Fluoxetine: a randomized clinical trial in the treatment of obesity. Int J Obes 1994;18:129—135.
28. O’Kane M, Wiles PG, Wales JK. Fluoxetine in the treatment of obese type II diabetic patients. iabet Med 1994;11:105—110.
29. Ost LG, Gotestam KG. Behavioral and pharmacological treatments for obesity: an experimental comparison. Addict Behav 1976;1:331—338.
30. Stunkard AJ, Craighead LW, O’Brien R. Controlled trial of behavior therapy, pharmacotherapy, and their combination in the treatment of obesity. Lancet 1980;2:1045—1047.
31. Weintraub M. Long term weight control study: the National Heart, Lung, and Blood Institute funded multimodal intervention study. Clin Pharmacol Ther 1992;51:581—646.
32. Greenway FL. Clinical studies with phenylpropanolamine: a metaanalysis. Am J Clin Nutr 1992;55(suppl 1):203—205.
33. Bray GA, Blackburn GL, Ferguson JM, et al. Sibutramine produces dose-related weight loss. Obes Res 1999;7:189— 198.
34. Weintraub M, Rubio A, Golik A, Byrne L, Scheinbaum ML. Sibutramine in weight control: a dose-ranging, efficacy study. Clin Pharmacol Ther 1991;50:330—337.
35. Gaasch WH, Aurigemma GP. Valvular heart disease induced by anorectic drugs. UpToate [serial on C-ROM] 2000;8(3). UpToate, Inc, Wellesley, Massachusetts, USA.
36. Hagiwara M, Tsuchida A, Hyakkoku M, et al. elayed onset of pulmonary hypertension associated with an appetite suppressant, mazindol: a case report. Jpn Circ 2000;64:218—221.
37. Thomas SH, Butt AY, Corris PA, et al. Appetite suppressants and primary pulmonary hypertension in the United Kingdom. Br Heart J 1995;74:660—663.
38. Little J, Romans SE. Psychosis following readministration of diethylproprion: a possible role for kindling? Int Clin Psychopharmacol 1993;8:67—70.
39. Mulrow C, Williams JW Jr, Trivedi M, et al. Treatment of depression — newer pharmacotherapies. Psychopharmacol Bull 1998;34:409—795. Search date 1998; primary sources the Cochrane Collaboration epression, Anxiety and Neurosis (CCAN) Review Group register of trials, and bibliographies of trial and review articles.
40. Poston WS, Foreyt JP. Scientific and legal issues in fenfluramine/dexfenfluramine litigation. J Texas Med 2000;96:48— 56.
41. Connolly HM, Crary JL, McGoon M, et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997;337:581—588.
42. Scheen AJ, Lefebvre PJ. Pharmacological treatment of obesity: present status. Int J Obes Relat Metab isord 1999;23(suppl 1):47—53.
43. Gardin JM, Schumacher , Constantine G, et al. Valvular abnormalities and cardiovascular status following exposure to dexfenfluramine and phentermine/fenfluramine. JAMA 2000;283:703—709.
44. Gardin JM, Weissman NJ, Leung C, et al. Clinical and echocardiographic follow-up of patients previously treated with dexfenfluramine or phentermine/fenfluramine. JAMA 2001;286:2011—2014.
45. Weissman NJ, Tighe JF, Gottdiener JS, Gwynne JT. An assessment of heart-valve abnormalities in obese patients taking dexfenfluramine, sustained-release dexfenfluramine, or placebo. Sustained release dexfenfluramine study group. N Engl J Med 1998;339:725—732.
46. Weissman NJ, Panza JA, Tighe JF, Gwynne JT. Natural history of valvular regurgitation 1 year after discontinuation of dexfenfluramine therapy. Ann Intern Med 2001;134: 267—273.
47. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International primary pulmonary hypertension study group. N Engl J Med 1996;335:609—616.
48. Horwitz RI, Brass LM, Kernan WN, Viscoli CM. Phenylpropanolamine and risk of hemorrhagic stroke: final report of the hemorrhagic stroke project. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/backgrd/3647b1_tab19.doc (accessed 2 Mar 2001).
49. Food and rug Administration. Center for rug Evaluation and Research. Phenylpropanolamine (PPA) information page. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/ppa/ (accessed 2 Mar 2001).
50. Khan LK, Serdula MK, Bowman BA, Williamson F. Use of prescription weight loss pills among U.S. adults in 1996—1998. Ann Int Med 2001;134:282—286.
51. Lucas KH, Kaplan-Machlis B. Orlistat: a novel weight loss therapy. Ann Pharmacother 2001;35:314—328. Search date 2000; primary sources Medline, Roche Laboratories, organisational guidelines, National Institutes of Health and Food and rug Administration web sites, octor’s Guide online, and reference sections of published articles.
52. O’Meara S, Riemsma R, Shirran L, Mather L, Ter Riet G. A rapid and systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of orlistat in the management of obesity. Health Technol Assess 2001;5:1—81. Search date 2000; primary sources Amed, Biosis, British Nursing Index, Cochrane Library, Cinahl, are, H-ata, EconLit, Embase, Health Management Information Service, HTA database, Index to Scientific and Technical Proceedings, King’s Fund database, Medline, National Research Register, NEE, Health Economic Evaluations atabase, Science Citation Index, Social Science Citation Index, Internet searches, reference lists of relevant reviews, and contact with the authors of conference abstracts.
53. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Committee for proprietary medicinal products. European public assessment report (EPAR) — Xenical. London: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 1998.
54. Micic , Ivkovic-Lazar T, ragojevic R, Jorga J, Stokic E, Hajdukovic Z. Orlistat, a gastrointestinal li pase inhibitor, in therapy of obesity with concomitant hyperlipidemia. Med Pregl 1999;52:323—333.
55. Van Gaul LF, Broom JI, Enzi G, Toplak H. Efficacy and tolerability of orlistat in the treatment of obesity: a 6-month dose-ranging study. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:125—132.
56. Finer N, James WPT, Kopelman PG, Lean MEJ, Williams G. One-year treatment of obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre study of orlistat, a gastrointestinal li pase inhibitor.Int J Obes 2000;24:306— 313.
57. Sjostrom L, Rissanen A, Anderson T, et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998;352:167—173.
58. James WPT, Avenell A, Broom J, Whitehead. A one-year trial to assess the value of orlistat in the management of obesity. Int J Obes Relat Metab isord 1997:21(suppl 3); S24-S30.
59. Lindgarde F. The effect of orlistat on body weight and coronary heart disease risk profile in obese patients: the Swedish Multimorbidity Study. J Int Med 2000;248:245—254.
60. Anonymous. Orlistat: no hurry. Can Fam Physician 1999;45:2331—2351. Search date 1999; primary sources Medline, Embase, Reactions, Cochrane, hand searches of international journals, the Prescribe Library, and clinical pharmacology reference texts and personal contact with Produits Roche, the European Medicines Evaluation Agency, and Food and rug Administration committees.
David Arterburn, Health Service Research Fellow
Health Services Research and evelopment,
VA Puget Sound Health Care System epartment of Veteran Affairs
Seattle Washington USA
Конфликтинтересов: о конфликте интересов не сообщалось. Выводы в данной гла¬ве отражают мнение авторов и не обязательно совпадают с мнением Департамента США по делам ветеранов.

 
« .   . »